Le cancer, un facteur de risque cardiovasculaire difficile à appréhender

Marion Sénac, infirmière en pratique avancée en cardio-oncologie et échocardiographie, CHU Toulouse, Septembre 2022

Introduction

« Plus de 10% des patients ayant eu un cancer décèdent de maladie cardiovasculaire », voilà le résultat d’une étude épidémiologique américaine de grande ampleur éditée dans le European Heart Journal par Sturgeon et al. en 2019¹. Réalisée sur 3,2 millions de patients ayant eu un cancer entre 1973 et 2012, il s’agit là de la publication la plus puissante à ce jour à s’être préoccupée du risque de mortalité cardiovasculaire post-cancer. La mortalité cardiovasculaire augmentant là où celle liée au cancer diminue, la nécessité d’une prise en charge précoce et spécifique du risque apparait comme essentielle pour tout patient ayant reçu un diagnostic de cancer. Si les liens entre cancer et risque cardiovasculaire ne font aucun doute, il convient néanmoins de les préciser davantage. Nous allons vous proposer ici de mettre en lumière une synergie aux multiples niveaux d’interaction et les réponses que l’on peut y apporter.

1. Histoire et épidémiologie

Pour rappel, le cancer est une maladie qui a historiquement été référencée pour la première fois par Hippocrate, médecin de la Grèce Antique, et nommée de la sorte par analogie entre l’aspect de certaines tumeurs et les pinces d’un crabe. En réalité, il conviendrait mieux de parler des cancers puisque cette dénomination ne comprend pas une, mais plusieurs maladies qui se définissent par une mutation cellulaire anormale. Cette transformation entraine alors une prolifération excessive à l’origine de tumeurs, et l’envahissement anarchique des tissus tantôt connexes ou tantôt par le biais des circulations sanguine et lymphatique, donnant ainsi naissance à des métastases. En quelques chiffres, l’institut national du cancer estimait en 2018 leur incidence en France à 382 000 nouveaux cas et à 157 400 le nombre de décès, de même qu’à près de 3,8 millions le nombre de personnes de plus de 15 ans ayant survécu à la maladie². Les cancers représentent donc la première cause de mortalité en France, juste devant les pathologies cardiovasculaires. Le taux de survie des patients varie toutefois beaucoup en fonction de la localisation du cancer, de son type, de leur âge, de leur état de santé au moment du diagnostic et du stade d’avancement de la maladie lors de ce diagnostic. Il est cependant à noter une tendance à la baisse, notamment favorisée par un meilleur dépistage qui permet des diagnostics plus précoces, des progrès dans l’efficacité des traitements et la recherche de nouvelles thérapeutiques. Outre le fait de potentiellement induire le déséquilibre d’une pathologie cardiovasculaire préexistante du sujet, premier témoin de la synergie qui les lie, cancers et maladies cardiovasculaires s’influencent en de nombreux points.

2. De nombreux facteurs de risque communs

Intéressons-nous maintenant plus précisément aux différentes catégories de facteurs de risque cancéreux. D’une part, les facteurs de risque dits non évitables ou intrinsèques sont des paramètres propres à l’individu lui-même et pour lesquels nos actions n’ont aucune incidence, et même si la lutte n’en est pas la priorité, leur recensement peut néanmoins permettre un dépistage familial précoce. Parmi eux, nous pouvons principalement distinguer l’âge ainsi qu’une certaine forme de prédisposition génétique. En ce sens, si l’on se réfère à la description physiopathologique des cancers détaillée précédemment, le vieillissement est à l’origine d’une accumulation de ces phénomènes, ce qui explique un accroissement de leur incidence après 60 ans. Pour la part oncogénétique, il existe certains types de cancers liés à une susceptibilité génétique héréditaire transmettant alors une anomalie génétique à l’origine de mutations cellulaires anormales à la descendance. A ce jour, environ 80 gènes ont pu être identifiés et si leur fréquence au sein de la population générale est plutôt faible, à l’échelle familiale, le risque devient très élevé et le dépistage essentiel. D’autre part, les facteurs de risque dits évitables, aussi appelés extrinsèques, sont ceux pour lesquels l’axe de la prévention est fondamental. En 2011, l’article de Parkin et al. publié dans le British Journal of Cancer nous apprenait d’ailleurs que près de 40% des cas de cancers étaient identifiés comme évitables car associés à des comportements modifiables de notre quotidien³. Les principales causes environnementales liées à notre mode de vie sont le tabac, loin en tête devant la consommation d’alcool, une alimentation déséquilibrée, le surpoids et l’obésité. L’exposition à ces substances cancérogènes avérées ou suspectes, c’est-à-dire des agents potentiellement responsables de l’augmentation du risque de survenue de cancer, est classifiée par le CIRC (centre international de recherche sur le cancer), dont la liste est en perpétuelle évolution notamment grâce à une dynamique active de projets épidémiologiques. En l’état actuel des connaissances et même si les chercheurs poursuivent toujours leurs efforts vers une compréhension plus fine de leurs mécanismes, nous savons que les cancers résultent globalement d’une étiologie multifactorielle. Tout au long de sa vie, chaque individu va exprimer ou être exposé à différents types de facteurs de risque qui vont pouvoir se conjuguer entre eux. Leur singulière combinaison devient par conséquent la clé de voûte d’une prévention et d’un dépistage adaptés et efficients.

Les facteurs de risque cardiovasculaires sont de la même manière répertoriés en deux classes. On décrit comme facteur intrinsèque l’avancée en âge, le sexe masculin sous réserve de l’âge et l’hérédité au sens d’antériorité ascendante d’un évènement cardiovasculaire majeur survenu précocement dans la vie de l’individu. Quant aux facteurs et marqueurs extrinsèques, nous retrouvons le tabac, l’hypertension artérielle, le diabète, l’hypercholestérolémie, le surpoids ou l’obésité, la sédentarité et l’alcool. Sachant que ces différents paramètres ne se cumulent pas mais se combinent pour potentialiser leurs effets, les conséquences en termes de risque cardiovasculaire sont majeures. De plus, force est de constater les similitudes entre les deux catégories externes des pathologies cardiovasculaires et des cancers. Ces maladies ont donc des facteurs de risque en commun avec pour conséquence des difficultés de prise en charge thérapeutique. Voici donc un deuxième niveau de lecture d’interaction entre ces deux entités par le partage de facteurs de risque venant mutuellement s’alimenter. En ce sens, les conséquences de comportements à risque ou d’actions de prévention sur l’une, auront également le même impact sur l’autre. En pratique, la réciprocité s’applique aussi car certaines pathologies cardiaques pourront faire le lit d’un processus cancéreux. Pour ne citer que deux exemples de la manifestation majeure de cette synergie néfaste, l’étude de Koelwyn et al. en 2020 qui démontre que « l’infarctus du myocarde accélère le cancer du sein grâce à la reprogrammation immunitaire innée »⁴ et celle menée par Roderburg et al. en 2021 sur près de 200 000 participants pendant dix ans indiquant que « les patients atteints d’insuffisance cardiaque connaissent une incidence significativement plus élevée de cancer au cours de la maladie »⁵.

3. Des traitements anticancéreux potentiellement cardiotoxiques

L’arsenal thérapeutique actuellement à notre disposition peut être de trois ordres : chirurgical, radiothérapique ou médicamenteux⁶. Concernant les principales thérapeutiques médicamenteuses dans le domaine de l’oncologie médicale, différentes classes de traitements peuvent être exploitées, que ce soit en mono, bi ou plurithérapie. Le choix de la stratégie est examiné lors de réunions de concertations pluridisciplinaire, lieu d’échange quant aux trajectoires diagnostiques et thérapeutiques à adopter en fonction de la maladie et de l’expression de certaines mutations ou certains facteurs hormonaux. Nous allons ici proposer un bref focus sur cinq d’entre eux en raison de leur caractère cardiotoxique, c’est-à-dire de leur action délétère sur le cœur et pouvant y entrainer diverses anomalies :

• La radiothérapie consiste en une irradiation locorégionale du patient afin de suspendre la multiplication des cellules cancéreuses et de les annihiler définitivement, tout en respectant les tissus sains connexes. A l’échelle cellulaire, le rayonnement va altérer l’ADN de la cellule cancéreuse entravant ainsi son développement. A l’échelle de la maladie, les radiations vont permettre a minima de réduire la taille de la tumeur voire de la détruire totalement. Schématiquement, il existe deux grands types de radiothérapies : l’une dite externe qui voit un appareil positionné à proximité du patient émettant un faisceau de particules ionisantes afin de traiter la région concernée à travers la peau, l’autre dite interne ou curiethérapie qui introduit des substances radioactives directement in situ. Les principaux effets indésirables de ces méthodes sont les dommages causés aux organes et tissus sains situés à proximité directe de la zone incriminée. De fait, l’irradiation médiastinale ou thoracique constitue un facteur de risque cardiovasculaire non négligeable, exposant le cœur aux complications tardives des radiations.

• La chimiothérapie est un traitement du cancer qui repose sur le principe d’administration de médicaments visant à détruire les cellules cancéreuses, ou à minima à en limiter la croissance, par des mécanismes dits aspécifiques. Concrètement, sachant que les cellules cancéreuses démontrent une prolifération excessive, l’enjeu de ces traitements est donc de dégrader leurs ressources génétiques afin d’altérer cette division cellulaire accélérée et par voie de conséquence, la taille de la tumeur. Or, ce manque de spécificité peut entrainer malheureusement en parallèle des dégâts sur les cellules saines dont la division cellulaire est elle aussi physiologiquement rapide, comme les cellules des racines capillaires par exemple, d’où le phénomène d’alopécie induit couramment par ces traitements de chimiothérapie. L’ensemble de ces médicaments n’étant chacun pas tous efficaces sur toutes les tumeurs, le terme de chimiothérapie renvoie davantage à un principe de traitement comprenant un large spectre de références pharmacologiques.

• Les thérapies ciblées permettent de viser une singularité exprimée par les cellules cancéreuses afin de l’entraver, court-circuitant ainsi la cascade de mécanismes responsable de leur prolifération anarchique et empêchant de ce fait leur reproduction et leur dissémination. Ces thérapies ne s’appuient donc plus sur la position de la tumeur mais plutôt sur son profil moléculaire. Pour ainsi dire, une particularité cible exprimée par des cellules cancéreuses aux localisations multiples pourra donc être visée par ces traitements qui agiront simultanément sur différents organes. Le préalable à cette stratégie reste la connaissance de l’ADN des cellules cancéreuses afin de pouvoir rechercher une anomalie exploitable. Les thérapies ciblées peuvent opérer à différents niveaux de la cellule cancéreuse, par exemple en son sein sur les facteurs de croissance initiateurs de l’information ou sur leurs récepteurs responsables de la diffusion de l’information ; mais aussi autour d’elle en bloquant l’angiogenèse nécessaires à son alimentation.
• L’immunothérapie : le développement des traitements par immunothérapie relève d’un changement de paradigme majeur puisque, contrairement aux chimiothérapies et aux thérapies ciblées citées précédemment, ce traitement ne cherche plus à détruire directement les cellules tumorales mais vise désormais à fournir des armes au système immunitaire afin de lui permettre de lutter lui-même contre la maladie en ciblant les cellules immunitaires avec des médicaments pour rompre leur tolérance vis-à-vis des cellules cancéreuses et stimuler leur destruction par l’organisme. Cette modification d’approche est permise par l’essor d’anticorps monoclonaux, dits anticorps anti PD-1, anti PDL-1 ou CTLA4, dont la mission est de bloquer les récepteurs PD-1 ou PDL-1 responsables de la tolérance immunitaire et ainsi déverrouiller les lymphocytes T. On appelle ces anticorps des inhibiteurs de checkpoint, mais pour que la démarche fonctionne, le prérequis indispensable est l’expression de la cible de l’anticorps par la cellule tumorale.
• L’hormonothérapie : pour certains types de cancers, la prolifération cellulaire excessive qui les caractérise est alimentée par la présence d’hormones physiologiquement produites par l’organisme. L’objectif des traitements par hormonothérapie est soit de bloquer cette production hormonale stimulante, soit de contrer son action, afin de diminuer la division de ces cellules cancéreuses. Ces médicaments ne détruisent donc pas non plus directement les cellules cancéreuses mais ont une action indirecte en empêchant les hormones de favoriser leur croissance. En revanche, tous les cancers ne sont pas hormonosensibles : les cellules cancéreuses doivent posséder des récepteurs hormonaux afin de repérer et intercepter les hormones présentes dans la circulation sanguine.

Les avancées de la recherche relative à l’augmentation de l’espérance de survie des patients atteints d’un cancer sont à l’origine de la majoration de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaire dues aux effets indésirables de ces traitements (Ferlay et al., 2013)⁷. En ce sens, les patients atteints de cancers dont le pronostic est moins péjoratif (vessie, larynx, prostate ou utérus par exemple) verront leur risque cardiovasculaire accru par rapport à ceux dont l’issue du cancer est plus sombre (poumon). Il s’agit là d’un troisième niveau de lecture des interactions entre cancer, thérapies anticancéreuses et pathologies cardiovasculaires.

4. Un éventail plus ou moins prévisible de complications cardiovasculaires

Si la ligne thérapeutique face au cancer varie selon son type, sa localisation ou encore l’état général du patient, la nature des complications cardiovasculaires est d’autant plus variée et peut, par ailleurs, s’avérer transitoire ou non. Parmi elles, on peut par exemple citer l’insuffisance cardiaque qui est la complication emblématique en termes de fréquence et de gravité, mais aussi le syndrome coronarien aigu, les troubles du rythme, la poussée hypertensive, la thrombose veineuse profonde, l’embolie pulmonaire, l’épanchement péricardique néoplasique. Le délai de survenue est également fluctuant, la cardiotoxicité pouvant se révéler à la fois dès l’introduction de la molécule, tout comme à moyen voire long terme, même après l’arrêt du traitement. De fait, la prévention et le dépistage sont des axes primordiaux, qu’ils concernent la cardiotoxicité potentiellement induite par les thérapeutiques utilisées, ou bien le risque de développer une pathologie cardiovasculaire en raison de facteurs de risque communs préexistants ou encore par déséquilibre d’une pathologie cardiovasculaire déjà présente par la prise en charge oncologique. La détection et la prise en charge précoce de ces facteurs de risque permet donc d’améliorer la santé globale des patients et de faciliter la poursuite de leurs traitements anticancéreux.

5. La cardio-oncologie : un atout en pleine expansion

Suite à la prise de conscience de la communauté scientifique devant ce défi grandissant, il convenait d’organiser une réponse à la hauteur de l’enjeu : la cardio-oncologie. Il s’agit d’une spécialité multidisciplinaire émergente, à développement rapide, portant sur des questions cliniques complexes. Elle se définit comme l’étude du retentissement cardiaque des thérapeutiques contre le cancer. Cette néo-thématique apparait pour la première fois dans les années 1970 avec la description de formes d’insuffisance cardiaque suite à des traitements de chimiothérapie par anthracyclines (Curigliano et al., 2016)⁸. Son essor s’est précipité depuis les années 2000, notamment en raison des avancées majeures en termes de thérapeutique, par la création d’unités spécifiques, d’une société savante internationale en 2009 ou encore de sessions dédiées dans les congrès de cardiologie et d’oncologie par exemple. Cette année a d’ailleurs eu lieu le premier congrès organisé par le groupe de cardio-oncologie de la société française de cardiologie. La multiplication des publications en la matière traduit manifestement l’existence d’inquiétudes à l’échelle mondiale ainsi que la dimension croissante de cette problématique. La cardio-oncologie vise donc, comme exposé dans les points précédents, à prévenir et à prendre en charge les maladies cardiovasculaires des patients atteints de cancer qui sont, non seulement plus fréquentes et plus sévères chez ces patients qu’au sein de la population générale, mais aussi des complications récurrentes d’où la naissance de préoccupations quant à la morbidité prématurée et la mortalité qu’elles pourraient occasionner parmi les survivants de cancers (Zamorano et al., 2016)⁹.

Les outils à notre disposition sont nombreux mais sont à interroger en regard de différentes variables, dont la clinique reste néanmoins la pierre angulaire, et non de manière aveugle et systématique : les antécédents du patient, la thérapeutique employée, etc. Sur le versant échocardiographique, le suivi de la FEVG (fraction d’éjection ventriculaire gauche) est fondamental, l’évolution du SLG (strain longitudinal global) peut également apporter des informations. Sur le versant biologique, on peut s’appuyer sur le dosage de marqueurs tels que la troponine ou le BNP. Sur le versant électrophysiologique, la réalisation d’un ECG est prioritaire. L’objectif de chaque consultation de cardio-oncologie est donc d’instaurer une stratégie de cardioprotection par des règles hygiéno-diététiques ou des traitements médicamenteux. Le suivi doit être envisagé à long terme pour prendre en charge les toxicités tardives des traitements par chimiothérapie ou radiothérapies. Il doit s’intéresser au patient dans sa globalité, avant, pendant et après son traitement anticancéreux.

Par ailleurs, nous n’avons pas aujourd’hui encore suffisamment de recul concernant les conséquences à long terme de ces manifestations cardiovasculaires, ce qui peut être source de sous ou surdiagnostic menant parfois à un défaut de prévention voire à l’inverse, à un arrêt inadapté du traitement contre le cancer (Zamorano et al., 2016). De plus, il est à noter que cette spécialité ne se réduit pas à la simple juxtaposition de deux affections chez un même patient. En pratique, cette imbrication de deux maladies s’influençant mutuellement dans leur prise en charge, leur pronostic et leur traitement, met en évidence l’intérêt d’y impliquer des équipes spécifiquement sensibilisées et se traduisant par exemple par la volonté de créer une surspécialité dans le cursus cardiologique, un domaine de recherche dédié mais aussi un canal de communication privilégié entre ces deux entités de santé. Il s’agit là d’ailleurs d’une conclusion récurrente des études récentes qui décrivent comme essentielle la collaboration entre les spécialités oncologiques et la cardiologie eu sein d’unités dédiées.

Conclusion

Pour conclure, la relation singulière qui lie cancers et pathologies cardiovasculaires n’est pas simple à appréhender et comporte encore beaucoup de zones d’ombres. Cette synergie intervient tant au niveau des facteurs de risque, que des thérapeutiques et même par déséquilibre de pathologies préexistantes, mais peut aussi combiner les niveaux avec par exemple, des facteurs de risque capables d’influencer le caractère cardiotoxique d’un traitement ou des traitements responsables de l’expression d’une pathologie cardiovasculaire sous-jacente. L’objectif final doit donc être pour tous une collaboration étroite entre spécialités en vue d’une intégration systématique de la prévention des maladies cardiovasculaires dans la survie au cancer car agir sur l’un des versants, c’est aussi avoir un impact positif sur l’autre.

Bibliographie

1. Sturgeon, K.M., Deng, L., Bluethmann, S.M., Zhou, S., Trifiletti, D.M., Jiang, C., Kelly, S.P., Zaorsky, N.G. (2019). A population-based study of cardiovascular disease mortality risk in US cancer patients. European Heart Journal, 40(48), p.3889-3897. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz766

2. Cancers : les chiffres clés. (2021). Institut national du cancer. (Consulté le 02/08/2022). https://www.e-cancer.fr/Comprendre-prevenir-depister/Qu-est-ce-qu-un-cancer/Chiffres-cles

3. Parkin, D. M., Boyd, L., & Walker, L. C. (2011). 16. The fraction of cancer attributable to lifestyle and environmental factors in the UK in 2010. British journal of cancer, 105 Suppl 2(Suppl 2), S77–S81. https://doi.org/10.1038/bjc.2011.489

4. Koelwyn, G. J., Newman, A., Afonso, M. S., van Solingen, C., Corr, E. M., Brown, E. J., Albers, K. B., Yamaguchi, N., Narke, D., Schlegel, M., Sharma, M., Shanley, L. C., Barrett, T. J., Rahman, K., Mezzano, V., Fisher, E. A., Park, D. S., Newman, J. D., Quail, D. F., Nelson, E. R., … Moore, K. J. (2020). Myocardial infarction accelerates breast cancer via innate immune reprogramming. Nature medicine, 26(9), 1452–1458. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0964-7

5. Roderburg, C., Loosen, SH., Jahn, JK., Gänsbacher, J., Luedde, T. ; Kostev, K. Luedde, M. (2021). Heart failure is associated with an increased incidence of cancer diagnoses. ESC Heart Failure, vol8(5), p. 3628-3633. https://doi.org/10.1002/ehf2.13421

6. Quels sont les traitements contre les cancers ?. (2021). Institut national du cancer. (Consulté le 02/08/2022). https://www.e-cancer.fr/Patients-et-proches/Se-faire-soigner/Traitements

7. Ferlay, J., Steliarova-Foucher, E., Lortet-Tieulent, J., Rosso, S., Coebergh, J. W., Comber, H., Forman, D., & Bray, F. (2013). Incidence du cancer et tendances de la mortalité en Europe: estimations pour 40 pays en 2012. European journal of cancer (Oxford, Angleterre : 1990), 49(6), p. 1374–1403. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2012.12.027

8. Curigliano, G., Cardinale, D., Dent, S., Criscitiello, C., Aseyev, O., Lenihan, D., & Cipolla, C.M. (2016). Cardiotoxicity of anticancer treatments : Epidemiology, detection, and management. CA: a cancer journal for clinicians, 66(4), p.309-325. https://doi.org/10.3322/caac.21341

9. Zamorano, J. L., Lancellotti, P., Rodriguez Muñoz, D., Aboyans, V., Asteggiano, R., Galderisi, M., Habib, G., Lenihan, D. J., Lip, G., Lyon, A. R., Lopez Fernandez, T., Mohty, D., Piepoli, M. F., Tamargo, J., Torbicki, A., Suter, T.M., & ESC Scientific Document Group (2016). ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines:  The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). European heart journal, 37(36), p.2768-2801. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw211